微生物是生物分子世界的料理高手；总的来说，它们拥有产生大量未知物质的能力，其中一些物质可能具有治疗或其他有用的特性。在寻找有用的产物时，伊利诺伊州的化学家发现了一个利用微生物生产的全新配方。

“这些酶的反应令人难以置信。当我们次看到它的时候，我们不禁挠头，”该研究的领导者，霍华德休斯医学研究所（HHMI）研究员Wilfred van der Donk说。“然后，我们必须努力证明这种酶的反应是如何被执行的。”

Van der Donk和同事与美国卫生与医疗研究所（HHMI）、加州大学洛杉矶分校生物化学和生理学教授Tamir Gonen实验室合作，在Science杂志上发表文章。这项工作得到了HHMI和国立卫生研究院的支持。

文章一作Chi Ting和van der Donk的目标是通过探索基因组来发现新的自然产物——微生物产生的潜在有用物质——一种称为基因组挖掘的策略。

“基因组挖掘可以让你寻找那些你完全不知道它们会是什么的化合物。”van der Donk说，“我们团队中的许多实验室正试图通过基因组挖掘来发现新的抗生素，以及寻找一些我们不知道制造什么的不寻常的东西，然后你试图在一个合适的有机体中制造这种化合物。”

细胞利用氨基酸制造蛋白质，蛋白质是生物的主要结构和执行机器。蛋白质是由20种不同类型的氨基酸组成的长链；而肽则是短链。一些类型的微生物天然产品是由小肽经过化学修饰后形成的。

蛋白质和大多数肽由核糖体组装，就像面包店的糕点厨师。天然产物一般由两种途径制造：一种是糕点师核糖体按照基因编写的食谱，将氨基酸序列连接在一起。另外一种是其他基于肽的天然产品由专门的酶团队进行深加工，这些酶不遵循DNA模板，而是反复创造相同类型的连接和修饰来生成一种产品。


“在天然产物的生物合成中，两种途径都被使用，”van der Donk说。“现在，我们偶然发现了同时具有这两种特征的新途径”

研究人员在检查感染植物的丁香假单胞菌（pseudomonas syringae）的一组基因时，意外地发现了这一现象。他们发现，它们的基因簇包括一个由核糖体执行的包含肽信息的基因簇，而另一个编码的基因簇包含一种可以在肽链上添加另一种氨基酸的酶。这就像糕点厨师（核糖体）准备做面包的面团，然后把面团交给家庭面包师（酶）来完成准备工作。

“回想起来，这只是一种非常聪明的做事方式，”van der Donk说。“有一种酶可以对已有的肽起作用，这就意味着现在你可以用它不断地地生产自然产品。”

为了充分描述它们的天然产物及其合成过程，Donk的团队想要更好地了解其结构。然而，事实证明，这种分子过于不稳定，无法使用传统技术。研究人员联系了Gonen，他的实验室*近采用了一种尖端的方法——使用电子显微镜观察纯净物质的速冻微晶——来测定小分子的结构。

“一旦你生产出天然产品，现在你需要弄清楚它是什么，我们的合作者展示了这种方法对解析未知自然起源分子的效果，”van der Donk说。“这对两个实验室来说是双赢的。我认为其自然产品也可能会开始使用这种技术。”

van der Donk和他的团队已经知道了这种合成的替代途径的存在，他们还发现了其他类似机制的例子，包括土壤微生物产生抗肿瘤化合物。除了扩大识别基因簇的能力外，研究者们还很兴奋地发现了利用这些基因簇的新途径。

“我们将其用于合成生物学，”van der Donk说。“因为合成生物学制造一种天然产品所需的花费和资源相当低。你制造这种肽，一些酶，然后就能产出一种抗肿瘤化合物。现在有很多人对工程细菌的抗癌活性很感兴趣，可以让生物体为你制造分子。”