自闭症（ASD）是中枢神经系统发育障碍的结果，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。先前的研究发现，溶质载体转运蛋白（Slc7a5）是一种位于血脑屏障中的支链氨基酸转运蛋白，在维持脑中支链氨基酸（BCAA）正常水平中具有重要作用，因此BCAA代谢与自闭症的产生密切相关。

    今天小编就和大家一起分享一篇来自奥地利科学技术研究所发表在学术期刊《cell》上的关于氨基酸代谢异常与ASD的报道称：血脑屏障中BCAA代谢异常可能引起ASD。研究人员结合代谢组和蛋白组的方法，对正常小鼠（对照组）和缺乏Slc7a5的小鼠（实验组）的脑进行分析，发现BCAA异常会引起小鼠运动障碍及神经异常。接下来研究人员收集临床ASD患者的样本进行氨基酸靶向验证，同时恢复小鼠脑中的氨基酸代谢，研究氨基酸对神经功能发育的影响。

案例

CASES

一、实验发现阶段

1. 实验组小鼠脑中氨基酸水平显著变化

    通过对小鼠脑氨基酸的分析，发现在Slc7a5突变体中，酪氨酸和色氨酸与对照小鼠类似，脑中亮氨酸和异亮氨酸浓度降低，苯丙氨酸和组氨酸显示出升高的水平（图1A-C）。表明Slc7a5表达对于大脑调节氨基酸的吸收至关重要。

图1、小鼠脑中氨基酸水平

2. BCAA缺乏可能引起小鼠运动障碍

    为了评估亮氨酸和异亮氨酸缺乏对Slc7a5突变体小鼠蛋白表达的影响，对小鼠脑皮质裂解物进行蛋白质印迹分析。蛋白质印迹分析观察到突变小鼠脑中4EBP1蛋白的总水平显着增加（图2A-C）。通过转录分析发现在Slc7a5变异体小鼠脑中发现转录翻译异常（图2D）。因此BCAA缺乏会促使小鼠转录蛋白的异常翻译，可能引起小鼠运动障碍。

图2、Slc7a5突变小鼠脑内的氨基酸反应途径

二、实验结果验证

1. 临床ASD患者血浆氨基酸代谢异常

   为研究Slc7a5突变与ASD的关系，采集ASD患者的血浆进行氨基酸和蛋白质分析。代谢组研究发现ASD患者血浆氨基酸代谢异常，蛋白组研究发现有两个地方的蛋白表达发生显著的变化，如A246位于跨膜螺旋中，紧邻细胞外侧和通道（图3B），其突变为缬氨酸后会破坏螺旋-螺旋间填充，从而影响转运蛋白的结构。P375位于跨膜螺旋中，紧邻细胞质侧（图3B），其突变为亮氨酸会引起螺旋构象的变化，且可能破坏Slc7a5蛋白的转运。

图3、A246和P375突变会破坏Slc7a5蛋白转运功能

2. 恢复小鼠脑中氨基酸的代谢水平可改善小鼠的异常行为

  研究者将亮氨酸和异亮氨酸定向注射到成年Slc7a5突变小鼠脑中（图4A），3周后测试小鼠的行为表型和脑中氨基酸水平。研究发现注射BCAA的小鼠脑中氨基酸水平恢复至平均程度（图4B），突变小鼠异常的神经行为得到显着改善。研究表明在成年小鼠中给予亮氨酸和异亮氨酸可以改善Slc7a5突变体的行为障碍和神经异常症状。

图4、注射亮氨酸和异亮氨酸的小鼠氨基酸的水平

三、延伸讨论

1. 疾病治疗新方向

  研究发现Slc7a5的缺失可能引发神经异常，氨基酸的代谢异常与神经异常息息相关。比如作用于γ-氨基丁酸的药物被认为是治疗ASD和癫痫的潜在靶点，氨基酸可作为新的治疗靶点为ASD治疗提供治疗的新方向。

2. 疾病治疗新思路

  研究发现注射BCAA小鼠，神经异常的行为得到改善。以此类推，在人ASD患者中，是否可通过BCAA药物或饮食改善患者运动障碍和神经异常行为，为未来研究ASD的治疗开拓新思路。

小编观点

   研究发现支链氨基酸可缓解小鼠自闭症的症状，而这些支链氨基酸属于必需氨基酸，必需从饮 食中获取。以自闭症为代表的神经系统疾病与饮食和外界环境息息相关，通过饮食影响肠道 微生物组成进而影响大脑活动。目前的研究发现肠道微生物与神经系统疾病有关，大脑产生 的信号可调节微生物组成，微生物分泌的小分子代谢物反过来会影响大脑功能。比如肠道微生物产生的小分子代谢物短链脂肪酸经肠道微生物产生，可通过肠-脑轴的循环影响大脑功能，胆汁酸通过肝-肠-脑轴循环发挥信号传导和传递等重要功能，神经递质通过肠-脑轴在机体的情绪、兴奋、抑制与行为调节等方面发挥重要作用。